21世纪初，一场瘟疫夺去了99%的人类生命，幸存者们依靠科学家古德查德的发明，建造孤城布瑞拉格维系文明。时间过去四百年后，部分市民不满古德查德政权独裁统治与持续发生的失踪案，组建武装力量魔力党（Monicans）对抗。
　　女战士伊恩（查理兹·塞隆CharlizeTheron饰）是魔力党中实力顶尖的人物，在完成破坏古德查德监控系统的任务中，伊恩目睹了被对方杀害的亲妹遗体，伊恩在怒火添胸时得到了刺杀古德查德首脑特雷弗的指令，但当她与特雷弗面对面时，对方呼唤“凯瑟琳”这个名字让她陷入混乱的记忆无法行动。伊恩脱身后着手调查这座城市的真相，发现一直以来的失踪案与克隆计划息息相关，而布瑞拉格运行的基础便是复制人类。伊恩的发现很快引起连锁反应，将各方势力卷入其中……

　　中国，印第安纳琼斯博士（HarrisonFord饰）与上海黑帮老大交易，对方在换得努尔哈赤的骨灰后便背信弃义，欲灭琼斯之口。关键时刻，机灵小鬼豆丁（JonathanKeQuan饰）救下琼斯博士和无故卷进的一位歌女威莉（KateCapshaw饰）。
　　由于三人乘坐的飞机失事，跳机后，乘着橡皮艇，他们竟漂流到了印度的一个村子。这里河水干涸，庄稼尽毁，饥荒横行，民不聊生。当地人将之归咎为彭高皇宫的妖孽作怪，并将“从天而降”的琼斯一行视为神灵的化身，他们请求琼斯帮他们拿回被掳走的圣石和所有的小孩子。
　　魔宫果然充满古怪，统治者是个小屁孩，贵族们吃水蛭、巨蟒、甲虫、猴脑，皇宫内部更是机关重重，误打误撞间，他们目睹到血腥的邪教献祭仪式……这一仗注定艰苦异常！